年輕人也會得“帕金森”么?



伴隨著老齡化社會的到來,有兩個疾病的名字被越來越多的提起,一個是“阿爾茲海默癥”,一個是“帕金森”。從1997年開始,每年的4月11日被命名為世界帕金森日,今年帕金森日的主題是“聊聊帕金森”。


帕金森病一詞來源于英國內科醫生詹姆斯·帕金森。200年前,帕金森醫生首次在《An Essay on the Shaking Palsy》一書中描述了帕金森病的相關癥狀,這是一種影響中樞神經系統的慢性神經退化疾病,主要影響運動神經系統。帕金森病是繼心腦血管和腫瘤之后老年人的第三大“殺手,我國的帕金森病患者人數更是位居全球前列。據國內權威機構統計,我國65歲以上老年人的帕金森病發病率為1.7%,據此推算,目前國內帕金森病患者已經超過200萬名。

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帕金森病病因及識別

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 圖:帕金森病人伴隨著中腦的多巴胺神經元逐步丟失

帕金森病人的臨床癥狀逐步發展。第一階段表現為顫抖,身體向一側傾斜;第二階段表現為步態緩慢第三階段表現為步態紊亂易跌倒第四階段表現為生活自理能力顯著下降第五階段表現為完全不能自,需要臥床或輪椅。


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圖:帕金森病常見的運動癥狀


總體說來,帕金森病的癥狀表現為:顫抖、肢體僵直、運動遲緩,伴隨著抑郁癥和焦慮癥,睡眠障礙和情緒問題等。帕金森病的主要病因源于神經系統內多巴胺神經元的退化。帕金森的致病因素目前仍不十分清晰,但普遍認為是基因和環境因素共同作用所致。


帕金森病是典型的老年相關性疾病,平均發病年齡為60歲左右,在60歲之后發病率逐年提高,在80歲老年人中的發病率高達4%。


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年輕人會得帕金森病嗎?

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帕金森病的發病率集中在60歲以后,那么,年輕人會得帕金森病嗎?

 

答案是會,并且發病的比例高達帕金森病人群體的5%-10%目前發現的最小的帕金森病患者僅有12歲。早在90年代初,科學家們發現早發型帕金森(簡稱EOPD)出現在兩個年齡段。一是年齡小于20歲的青少年患者,我們稱之為少年型帕金森(簡稱JP);另一個是年齡介于21-40歲的青少年患者,我們稱之為年輕型帕金森(簡稱YOPD)。


鑒于發病年齡太低,起初科學家們一度懷疑這兩類病人是否屬于帕金森病類群。隨后通過長期的臨床觀察證實,這類集中在年輕人的早發型帕金森具備老年型帕金森的幾乎所有病例特征。100%的YOPD和85%的 JP 患者具備顫抖的特點,同時也存在認知障礙,副交感神經系統功能紊亂等,YOPD和JP的患者和老年性帕金森患者的家族發病史概率接近。同時,YOPD和JP患者對帕金森病治療藥物左旋多巴的響應率也分別高達72%和100%。但因為長期的認知偏差,人們普遍認為帕金森病只發生于老年群體,而忽視了年輕病人的早期病癥,從而影響了治療的有效時機。

 

盡管年輕人也有患帕金森病的風險,我們依然可以通過一些手段進行早期的預防。研究表明,運動和咖啡因等有助于降低得病風險。


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治療帕金森病的未來潛在新科技?

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  • 1.基因治療(Gene Therapy)

基因治療是利用分子生物學的手段,將目的基因導入生物體內,在生物體內實現目的基因的產物,從而達到治療的效果。基因治療在帕金森病中的早期臨床測試中已初見曙光,靶向的熱門基因集中在以下四個方面:


  • 谷氨酸脫羧酶(GAD)

谷氨酸脫羧酶可以提高大腦中γ-氨基丁酸(GABA)的產量,因此,通過將GAD基因導入帕金森病病人的丘腦底核中,提高腦部GABA含量,從而幫助修復帕金森病人的異常神經信號回路。


  • 氨基酸脫羧酶(AADC)


AADC是一類將左旋多巴轉變為多巴胺的酶。PD病人用左旋多巴長期治療后療效降低的主要原因就在于ADCC的減少。通過將AADC基因導入帕金森病人的殼核區,可以提高AADC的含量,從而提升左旋多巴的治療效果。


  • 神經生長因子(GDNF )

NTN是神經生長因子GDNF家族中的一員。NTN基因被導入PD病人不同的大腦區域,產生豐富的神經生長因子,從而支持神經元的存活。


  • 絡氨酸羥化酶-鳥苷三磷酸環化水解酶-氨基酸脫羧酶(TH-GCH-AADC)

TH-GCH-AADC是在多巴胺合成中三個至關重要的酶。這三個酶相關的基因被導入帕金森病人的殼核區,從而提高大腦中多巴胺的含量。

 

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上述不同靶向基因療法在臨床試驗上逐步開展。最新來自劍橋Voyager Therapeutics公司的臨床1期結果表明,通過AADC的基因治療,可以增加病人殼核區多巴胺的產量。并且病人需要服用更少的左旋多巴藥物,擁有更好的運動功能和生活質量。該基因治療的臨床2期和3期實驗即將開展。


除了傳統的基因治療方法,隨著基因編輯技術的急速發展,CRISPR技術有望成為更靶向精準的帕金森病的治療方式。已知SNCA,PRKN,LRRK2等基因的突變和帕金森病的發生緊密相關,利用CRISPR技術定向“糾正”這類基因有望在體內實驗原位的基因治療。


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  圖:帕金森病人不同的基因治療靶點


  • 2.基于神經移植的細胞治療(Cell Therapy)


早在19世紀80年代,人們已經開始嘗試將不同來源的神經細胞移植到帕金森病人的紋狀體內,以期修復其神經系統,但臨床結果并不樂觀。隨著細胞移植和干細胞技術的發展,研究發現將胚胎干細胞和神經干細胞移植到動物的帕金森模型中可以修復該類模型的損傷功能。此后,誘導多能性干細胞(iPS cell)技術飛速發展,成為治療帕金森疾病的重要靶向干細胞。最新的研究技術表明,生物體內原位細胞的相互轉變成為可能,因此可以預期未來有可能通過將大腦內部的“垃圾”細胞直接轉變為珍貴的多巴胺神經元,這種原位細胞治療技術在具有挑戰性的同時也極具前景。


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3. 腦深部電刺激療法(deep brain stimulation,DBS)

 

腦深部電刺激療法可改善帕金森病患者所產生的動作遲緩/動作失調,肌肉僵硬或肌肉震顫癥狀,也可以明顯降低服用帕金森病藥物左旋多巴所產生的常見副作用,并縮短藥物的“關期”的時間。自1997年以來,全球已有超過13.5萬名患者受益于腦深部電刺激療法,中國也有超過5500名患者受益于此療法。


該治療是通過將腦深部電刺激植入大腦中的電極,發放弱電脈沖至控制運動的相關神經核團,調控異常的神經電活動,達到減輕或控制癥狀的目的。該療法具有可逆,可調整,安全有效,以及高度的可靠性和耐受性等優勢,許多患者因接受了腦深部電刺激療法,運動癥狀得到全面改善,生活質量提高。


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  • 4.神經保護劑(Neuroprotective Drugs)


神經保護劑,顧名思義是一類具有神經保護功能的化學物質,也是目前非常熱門的研究領域。目前較為熟知的臨床實驗中的神經保護劑有以下幾種:


1.普拉克索—多巴胺激動劑

2.輔酶Q10—呼吸電子傳遞鏈增強劑和抗氧化劑

3.綠茶提取物—抗氧化劑

4.依拉地平—鈣離子通道抑制劑

5.Cogane—GDNF,BDNF等神經生長因子合成促進劑


上述神經保護劑在臨床上的效果還有待進一步確證。


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美國電影《Love and Other Drugs》,講述了一個帕金森患者和其愛人的感人故事。帕金森病患者給其家庭帶來的經濟負擔和精神壓力是我們所無法想象的,而我們中的很多人,將來都會有可能直面這個疾病。


人類從未停止過與各種疾病的斗爭,我們相信,隨著生命科學技術手段的飛速發展,帕金森病的徹底治愈將不再遙遠。



參考文獻
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